Отдел взаимодействия вирусов с клеткой

Отдел взаимодействия вирусов с клеткой

Руководитель: Дмитриев Сергей Евгеньевич


Отдел организован в 1965 г. чл.-корр. РАН и РАМН, заслуженным деятелем науки РФ, профессором В.И.Аголом. С 2019 г. обязанности заведующего отделом исполняет доцент, с.н.с. С.Е. Дмитриев.

Основные направления исследований
Изучение молекулярных механизмов репродукции РНК-содержащих вирусов. Исследование природы патогенного действия вирусов на клетку. Выяснение закономерностей и механизмов эволюции РНК-содержащих вирусов. Изучение молекулярной эпидемиологии полиовирусов и других энтеровирусов.

Научные достижения отдела
(i) Синтез вирусных белков и его регуляция
Впервые разработана эффективная бесклеточная система для синтеза и процессинга белков пикорнавирусов [Svitkin et al 1978]. Идентифицирована первая протеаза (ныне называемая 3Сpro), участвующая в этом процессинге [Gorbalenya et al., 1979; Svitkin et al., 1979]. Охарактеризованы структурно-функциональные взаимоотношения в трансляционных цис-элементах пикорнавирусных РНК [Pilipenko et al., 1989; 1989a; 1992; 1994; Gmyl et al., 1993]. Выявлена причинная связь между уровнем нейровирулентности пикорнавирусов и структурой регуляторных элементов их РНК, определяющей эффективность трансляции [Svitkin et al., 1985; Pilipenko et al., 1995; 1999], и показано, что эта эффективность зависит от тканеспецифического набора клеточных белков, взаимодействующих с вирусной РНК [Svitkin et al., 1988; 1994; Pilipenko et al., 2000; 2001; Pestova et al., 2001]. Показано, что механизмы угнетения синтеза клеточных белков существенно различаются у разных пикорнавирусов [Svitkin et al., 1978a]. . Осуществлена бесклеточная трансляция РНК вируса клещевого энцефалита (флавивируса) и показано, что белки этого вируса образуются путем частичного мембранозависимого протеолиза высокомолекулярного предшественника; картированы гены структурных белков этого вируса [Svitkin et al., 1978; 1981; 1984; Lyapustin et al., 1986]
(ii) Рекомбинация РНК-геномов
Получены первые биохимические доказательства существования межмолекулярной рекомбинации между РНК-геномами [Romanova et al., 1980]. Предложены модели механизма этого процесса, основанные на репликативной смене матриц [Romanova et al., 1986; Tolskaya et al., 1987; Pilipenko et al., 1995]. Обнаружен новый – нерепликативный – способ рекомбинации вирусных РНК [Gmyl et al., 1999; 2003; Agol 2010]. Впервые использован рекомбинантный анализ для картирования функций пикорнавирусов, в частности, для картирования генетических детерминант, отвечающих за аттенуированный фенотип вакцинных штаммов полиовируса [Agol et al., 1984].
(iii) Синтез пикорнавирусных РНК
Обнаружены кольцевые [Romanova, Agol, 1979] и палиндромные [Senkevich et al., 1980] формы вирусспецифических РНК. Показано, что биосинтез РНК пикорнавирусов происходит при участии белков клетки-хозяина [Dmitrieva et al., 1979]. Выявлены некоторые структурно-функциональные особенности в молекулах пикорнавирусных РНК-зависимых РНК-полимераз [Dmitrieva et al., 2007]. Показано, что для синтеза комплементарной цепи вирусной РНК критическое значение имеет квазиглобулярная мультидоменная структура 3’-нетранслируемой области вирусного генома, поддерживаемая третичными взаимодействиями между петлями шпилечных элементов [Pilipenko et al., 1992; 1996]. Обнаружено кинетическое сопряжение синтеза субстратов (рибонуклеозидтрифосфатов) и полимеризации пикорнавирусных РНК [Koonin, Agol, 1982; 1984].
(iv) Реакция клетки на вирусную инфекцию
Показано, что вирус полиомиелита, с одной стороны, способен включать механизм программированной клеточной смерти (апоптоза), а с другой – может предотвращать апоптоз [Tolskaya et al., 1995]. Гибель зараженной полиовирусом клетки может быть следствием двух конкурирующих между собой программ: либо апоптоза, либо канонического цитопатогенного эффекта [Agol et al., 1998; 2000]. Развитие апоптоза связано с вызываемым вирусной инфекцией повреждением митохондрий, выходом из них проапоптозных факторов и активацией каспазы-9; одним их механизмов антиапоптозной активности полиовируса является аберрантный процессинг касапазы-9 [Belov et al., 2003]. Выявлено разнообразие ответа апоптозной системы клеток на полиовирусную инфекцию (Romanova et al., 2005). Неструктурный белок 3A полиовируса уменьшает содержание на клеточной поверхности рецепторов фактора некроза опухолей (и некоторых других рецепторов), угнетая тем самым способность этого фактора вызывать апоптозную гибель зараженных клеток [Neznanov et al., 2001]. Обнаружено, что инфекция полиовирусом вызывает нарушение барьерной функции ядерной оболочки [Belov et al., 2000; 2004]. Сходные изменения вызывают и другие РНК-содержащие вирусы (кардиовирусы), однако при этом используются совершенно другие молекулярные механизмы [Lidsky et al., 2006; Bardina et al., 2009; Romanova et al., 2009]. Заражение клеток кардиовирусами также может приводить в зависимости от условий либо к апоптозу, либо к некрозу. Но если в случае полиовируса антиапоптозной активностью обладает протеаза 2А, то у вируса энцефаломиокардита сходную активность проявляет лидерный белок L (открытый ранее в лаборатории; Kazachkov et al., 1982) , который ферментативной активностью не обладает (Romanova et al., 2009). Сформулировано понятие о секьюрити-белках, как особом классе вирусных белков, основная функция которых – противодействие защитным механизмам клетки [Romanova et al., 2009; Agol, Gmyl, 2010].
(v) Молекулярная эпидемиология
Охарактеризованы геномы вирусов, выделенных от редких случаев заболевания паралитическим полиомиелитом, ассоциированных с вакцинацией, и показано, что значительная доля таких изолятов представляют собой межтиповые рекомбинанты [Lipskaya et al., 1991]. Показано, что производные вакцинных штаммов полиовируса проявляют значительную способность циркулировать в неиммунных и иммунных [Korotkova et al., 2003; Cherkasova et al., 2002; 2003; 2005] популяциях. На основе олигонуклеотидных микрочипов разработаны метод выявления рекомбинантов среди производных вакцинных штаммов полиовируса и метод для оценки уровня дивергенции этих штаммов от родительских вирусов [Cherkasova et al., 2003]. Охарактеризованы геномы “диких” возбудителей полиомиелита, недавно циркулировавших на территории бывшего СССР, выяснены возможные маршруты их циркуляции [Lipskaya et al., 1995]. Выявлены некоторые общие закономерности эволюции диких и вакцинных штаммов полиовируса [Gavrilin et al., 2000; Yakovenko et al., 2006; 2009; Agol 2006; 2006a]. Предложены поправки к стратегии ВОЗ по борьбе с полиомиелитом [Chumakov et al., 2007].

Участие в научно-исследовательских проектах и грантовая поддержка
Выполнялись и выполняются совместные проекты в России: с Институтом полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН, Институтом белка РАН и за рубежом: Food and Drug Administration (USA); National Institutes of Health (USA), Univ. of Wisconsin (USA), Univ. of Basel (Switzerland), Univ. of Nijmegen (the Netherlands) и др.
Гранты (в разные годы): ряд грантов РФФИ, Роснауки, Федеральной программы «Ведущие научные школы», грант президента РФ для поддержки молодых российских ученых (кандидатов наук) (М.Л.Яковенко), программа "Интеграция", Международного научного фонда, Copernicus, EU, Human Frontier Science Program, CRDF, INTAS, World Health Organization, Fogarty, National Multiple Sclerosis Society (USA), Ludwig Institute for Cancer Research и др.

Научные премии
В.И.Агол получил премию «Триумф», избран иностранным членом Болгарской академии наук;
М.Л.Яковенко получила стипендию Л'Ореаль-ЮНЕСКО для молодых российских женщин-ученых и стипендию МГУ для талантливых молодых преподавателей и ученых;
Г.Ю. Липская получила премию Минвуза РФ.

Преподавательская деятельность
Отдел участвует в преподавательской делятельности на ФББ и Биофаке МГУ. В. И. Агол много лет читал спецкурс «Репликация и транскрипция вирусных геномов» для студентов 5 курса кафедры вирусологии биологического факультета МГУ, а также лекции «Происхождение и эволюция вирусов» студентам кафедры вирусологии биофака. М.Л. Яковенко и А.Ю. Красота ведут Практикум по генной инженерии на ФББ.
Сотрудники отдела осуществляют научное руководство студентами, дипломниками и аспирантами факультета биоинженерии и биоинформатики и биологического факультета МГУ.

Статьи

  • Kamynina Margarita, Rozenberg Julian M., Kushchenko Artem S., Dmitriev Sergey E., Modestov Aleksander, Kamashev Dmitry, Gaifullin Nurshat, Shaban Nina, Suntsova Maria, Emelianova Anna, Buzdin Anton A.(2024) Forced Overexpression and Knockout Analysis of SLC30A and SLC39A Family Genes Suggests Their Involvement in Establishing Resistance to Cisplatin in Human Cancer Cells. International Journal of Molecular Sciences, >>
  • Тихонов С.А., Батин М.А., Гладышев В.Н., Дмитриев С.Е., Тышковский А.Э.(2024) AgeMeta: количественная база данных изменений экспрессии генов в процессе старения млекопитающих. Биохимия, >>
  • Tikhonov Stanislav, Batin Mikhail, Gladyshev Vadim N., Dmitriev Sergey E., Tyshkovskiy Alexander(2024) AgeMeta: Quantitative Gene Expression Database of Mammalian Aging. Biochemistry (Moscow), >>
  • Makeeva Desislava S., Riggs Claire L., Burakov Anton V., Ivanov Pavel A., Kushchenko Artem S., Bykov Dmitri A., Popenko Vladimir I., Prassolov Vladimir S., Ivanov Pavel V., Dmitriev Sergey E.(2023) Relocalization of Translation Termination and Ribosome Recycling Factors to Stress Granules Coincides with Elevated Stop-Codon Readthrough and Reinitiation Rates upon Oxidative Stress. Cells, >>
  • Bennett Dominic F., Goyala Anita, Statzer Cyril, Beckett Charles W., Tyshkovskiy Alexander, Gladyshev Vadim N., Ewald Collin Y., de Magalhães João Pedro(2023) Rilmenidine extends lifespan and healthspan in Caenorhabditis elegans via a nischarin I1-imidazoline receptor. Aging Cell, >>
  • Zhang Bohan, Lee David E., Trapp Alexandre, Tyshkovskiy Alexander, Lu Ake T., Bareja Akshay, Kerepesi Csaba, McKay Lauren K., Shindyapina Anastasia V., Dmitriev Sergey E., Baht Gurpreet S., Horvath Steve, Gladyshev Vadim N., White James P.(2023) Multi-omic rejuvenation and life span extension on exposure to youthful circulation. Nature Aging, >>
  • Tyshkovskiy Alexander, Ma Siming, Shindyapina Anastasia V., Tikhonov Stanislav, Lee Sang-Goo, Bozaykut Perinur, Castro José P., Seluanov Andrei, Schork Nicholas J., Gorbunova Vera, Dmitriev Sergey E., Miller Richard A., Gladyshev Vadim N.(2023) Distinct longevity mechanisms across and within species and their association with aging. Cell, >>
  • Fernando Raquel, Shindyapina Anastasia V., Ost Mario, Santesmasses Didac, Hu Yan, Tyshkovskiy Alexander, Yim Sun Hee, Weiss Jürgen, Gladyshev Vadim N., Grune Tilman, Castro José Pedro(2023) Downregulation of mitochondrial metabolism is a driver for fast skeletal muscle loss during mouse aging. Communications Biology, >>
  • Aguado Julio, Amarilla Alberto A., Taherian Fard Atefeh, Albornoz Eduardo A., Tyshkovskiy Alexander, Schwabenland Marius, Chaggar Harman K., Modhiran Naphak, Gómez-Inclán Cecilia, Javed Ibrahim, Baradar Alireza A., Liang Benjamin, Peng Lianli, Dharmaratne(2023) Senolytic therapy alleviates physiological human brain aging and COVID-19 neuropathology. Nature Aging, >>
  • Zhang Zhihui, Tian Xiao, Lu J.Yuyang, Boit Kathryn, Ablaeva Julia, Zakusilo Frances Tolibzoda, Emmrich Stephan, Firsanov Denis, Rydkina Elena, Biashad Seyed Ali, Lu Quan, Tyshkovskiy Alexander, Gladyshev Vadim N., Horvath Steve, Seluanov Andrei, Gorbunova(2023) Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice. Nature, >>
  • Yang Jae-Hyun, Petty Christopher A., Dixon-McDougall Thomas, Lopez Maria Vina, Tyshkovskiy Alexander, Maybury-Lewis Sun, Tian Xiao, Ibrahim Nabilah, Chen Zhili, Griffin Patrick T., Arnold Matthew, Li Jien, Martinez Oswaldo A., Behn Alexander, Rogers-Hammo(2023) Chemically induced reprogramming to reverse cellular aging. AGING-US, >>
  • Ribeiro Rui, Macedo Joana C., Costa Madalena, Ustiyan Vladimir, Shindyapina Anastasia V., Tyshkovskiy Alexander, Gomes Rita N., Castro José Pedro, Kalin Tanya V., Vasques-Nóvoa Francisco, Nascimento Diana S., Dmitriev Sergey E., Gladyshev Vadim N., Kalini(2022) In vivo cyclic induction of the FOXM1 transcription factor delays natural and progeroid aging phenotypes and extends healthspan. Nature Aging, >>
  • Shindyapina Anastasia V., Cho Yongmin, Kaya Alaattin, Tyshkovskiy Alexander, Castro José P., Deik Amy, Gordevicius Juozas, Poganik Jesse R., Clish Clary B., Horvath Steve, Peshkin Leonid, Gladyshev Vadim N.(2022) Rapamycin treatment during development extends life span and health span of male mice and Daphnia magna. Science Advances, >>
  • Emmrich Stephan, Trapp Alexandre, Zakusilo Frances Tolibzoda, Straight Maggie E., Ying Albert K., Tyshkovskiy Alexander, Mariotti Marco, Gray Spencer, Zhang Zhihui, Drage Michael G., Takasugi Masaki, Klusmann Jan-Henning, Gladyshev Vadim N., Seluanov Andr(2022) Characterization of naked mole-rat hematopoiesis reveals unique stem and progenitor cell patterns and neotenic traits. EMBO Journal, >>
  • Oz Naci, Vayndorf Elena M., Tsuchiya Mitsuhiro, McLean Samantha, Turcios-Hernandez Lesly, Pitt Jason N., Blue Benjamin W., Muir Michael, Kiflezghi Michael G., Tyshkovskiy Alexander, Mendenhall Alexander, Kaeberlein Matt, Kaya Alaattin(2022) Evidence that conserved essential genes are enriched for pro-longevity factors. GEROSCIENCE, >>
  • Egorov Artyom A., Alexandrov Alexander I., Urakov Valery N., Makeeva Desislava S., Edakin Roman O., Kushchenko Artem S., Gladyshev Vadim N., Kulakovskiy Ivan V., Dmitriev Sergey E.(2021) A standard knockout procedure alters expression of adjacent loci at the translational level. Nucleic Acids Research, >>
  • Egorova Tatiana, Biziaev Nikita, Shuvalov Alexey, Sokolova Elizaveta, Mukba Sabina, Evmenov Konstantin, Zotova Maria, Kushchenko Artem, Shuvalova Ekaterina, Alkalaeva Elena(2021) eIF3j facilitates loading of release factors into the ribosome. Nucleic Acids Research, >>
  • Markby Jessica, Sonjelle Shilton, Xiaohui Sem, Keat Chan Huan, Md Said Rosaida, Sasikala Siva, Zalwani Zainuddin, Abu Bakar Norasiah, Haniza Omar, Jose III Ruiz Ryan, Mary Gaeddert, Alexander Tyshkovskiy, Madeline Adee, Jagpreet Chhatwal, Suresh Kumar, Je(2021) Assessing the impact of simplified HCV care on linkage to care amongst high-risk patients at primary healthcare clinics in Malaysia: a prospective observational study. BMJ open, >>
  • Markby Jessica, Gupta Ekta, Soni Divya, Sarin Sanjay, Murya Mugil, Katapur Preetishirin, Tewatia Navneet, Ramachandran Babu Entoor, Ruiz Ryan Jose, Gaeddert Mary, Tyshkovskiy Alexander, Adee Madeline, Chhatwal Jagpreet, Miglani Sundeep, Easterbrook Philip(2021) Feasibility, effectiveness and cost of a decentralized HCV care model among the general population in Delhi, India. Liver International, >>
  • Kaya Alaattin, Phua Cheryl Zi Jin, Lee Mitchell, Wang Lu, Tyshkovskiy Alexander, Ma Siming, Barre Benjamin, Liu Weiqiang, Harrison Benjamin R., Zhao Xiaqing, Zhou Xuming, Wasko Brian M., Bammler Theo K., Promislow Daniel EL, Kaeberlein Matt, Gladyshev Vad(2021) Evolution of natural lifespan variation and molecular strategies of extended lifespan. eLife, >>
  • Tyshkovskiy Alexander, Panchin Alexander Y.(2021) There is still no evidence of SARS-CoV-2 laboratory origin: Response to Segreto and Deigin (10.1002/bies.202100137). BioEssays, >>
  • Tyshkovskiy Alexander, Panchin Alexander Y.(2021) There is no evidence of SARS‐CoV‐2 laboratory origin: Response to Segreto and Deigin (https://doi.org/10.1002/bies.202000240). BioEssays, >>
  • Vetter Beatrice N., Reipold Elena Ivanova, Ongarello Stefano, Fajardo Emmanuel, Tyshkovskiy Alexander, Ben Iryna, Vasylyev Marta(2021) Prospective evaluation of hepatitis C virus antibody detection in whole blood collected on dried blood spots with the INNOTEST® HCV Ab IV enzyme immunoassay. Journal of Clinical Virology, >>